Patología y terapia moleculares en enfermedades heterogénicas y poligénicas
Antonio Zorzano
Investigador Principal
Professor (Biochemistry and Molecular Biology Dept. - UB)
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correo-e : antonio.zorzano
irbbarcelona.org
Introducción
Se ha estimado que entre 200 y 300 millones de personas en todo el mundo cumplirán, al final de esta década, los criterios de la Organización Mundial de la Salud para el diagnóstico de la diabetes mellitus. Esta epidemia, predominantemente de diabetes de tipo 2, se ha extendido debido a nuestro paso a una vida mucho más sedentaria, que nos predispone a la obesidad y a la resistencia a la insulina. Los individuos afectados por esta enfermedad también pueden presentar una serie de efectos asociados no deseados, como por ejemplo hipertensión, dislipidemia e hipercoagulabilidad, que conducen a la morbididad y mortalidad por enfermedades vasculares ateroscleróticas.
La coexistencia de muchos de estos trastornos con la resistencia a la insulina constituye el síndrome metabólico. En la sociedad occidental, el número de enfermos por síndrome metabólico está aumentando con cifras de epidemia: en la actualidad afecta a un 20% de la población general y aproximadamente a un 40% de las personas mayores de 60 años. Los últimos datos epidemiológicos y biológicos indican que las etiologías de estas enfermedades pueden compartir mecanismos genéticos y bioquímicos inesperados y regulares. Un paso muy importante encaminado a la comprensión del síndrome metabólico es la identificación de los genes de susceptibilidad, que pueden llevarnos a establecer objetivos terapéuticos adicionales para el futuro diseño de fármacos.
Áreas de interés científico
Queremos determinar los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo de resistencia a la insulina y, más concretamente, identificar nuevos genes de susceptibilidad a la obesidad y la diabetes de tipo 2.
Este objetivo se estructura en tres niveles:
- Identificar los genes responsables del desarrollo de resistencia a la insulina asociada a la obesidad o a la diabetes de tipo 2, con especial énfasis en los genes implicados en nuevos mecanismos de regulación mitocondrial, como la dinámica de la mitocondria, en genes que codifican por proteínas implicadas en la regulación de la expresión génica nuclear, o por proteínas implicadas en nuevas vías de señalización intracelular.
- Análisis de los mecanismos moleculares que intervienen en la regulación del transporte de la glucosa a los músculos y a las células adiposas, y en el desarrollo de la lipotoxicidad.
- Identificación de nuevos objetivos y desarrollo de nuevos compuestos para el tratamiento del síndrome metabólico.
Líneas de Investigación
Nuestro grupo se estructura entorno a tres líneas de investigación:
1. Identificación de los genes responsables del desarrollo de resistencia a la insulina, obesidad o diabetes de tipo 2
Nuestro laboratorio ha informado de la implicación de la proteína bifuncional SSAO/VAP-1 (aminooxidasa sensible a la semicarbazida/ proteína de adhesión vascular 1) en la regulación del transporte de glucosa a las células adiposas. La manipulación de la actividad de SSAO hace disminuir la resistencia a la insulina y la hiperglicemia en ratas diabéticas.
Además, SSAO/VAP-1 está partida por la membrana de plasma como respuesta a factores tales como TNF-α, y la forma soluble resultante (SSAO soluble) se libera en la circulación. Al quedar de este modo, la concentración de plasma de SSAO soluble hace crecer los niveles de resistencia a la insulina. Tomando como referencia estos datos, actualmente estamos estudiando el papel funcional de SSAO/VAP1 en ratones genoanulados (knock-out) y el papel específico de la forma soluble de SSAO en su relación con la resistencia a la insulina.
Hemos identificado un gen nuclear que codifica la proteína mitocondrial mitofusina-2 (Mfn2). Hemos demostrado que la Mfn2 regula tanto la fusión mitocondrial como el metabolismo mitocondrial. Además, hemos demostrado que la expresión génica de la Mfn2 está reprimida en los músculos esqueléticos de los obesos o de los diabéticos de tipo 2. Estos descubrimientos indican que la Mfn2 puede estar implicada en la patofisiología de la obesidad y de la diabetes de tipo 2. Actualmente estamos estudiando el posible papel de la Mfn2 en el desarrollo de los rasgos del síndrome metabólico en humanos y los mecanismos específicos por los cuales la Mfn2 regula el metabolismo mitocondrial.
Por otra parte, hemos identificado numerosos genes que codifican proteínas nucleares con expresiones alteradas sobre obesidad y/o diabetes de tipo 2. Actualmente nuestra investigación se centra en el papel funcional de estos genes y su posible implicación como factores de susceptibilidad para la diabetes de tipo 2 o el desarrollo del síndrome metabólico.
2. Análisis de los mecanismos moleculares que intervienen en la regulación del transporte de glucosa a los músculos y a las células adiposas y en el desarrollo de lipotoxicidad
Nos centramos en la delineación de los mecanismos de señalización intracelular que causan la rápida translocación de los transportadores de glucosa GLUT4 de una posición intracelular a la superficie de la célula, así como de la maquinaria molecular que provoca la lipotoxicidad de las células. En este aspecto, nuestras actividades de investigación exploran las vías de señalización que intervienen en los efectos metabólicos de la contracción de los músculos y, específicamente, en los mecanismos implicados en el ascenso de de GLU4 a la superficie de la célula.
Además, y tomando como base las últimas observaciones sobre el hecho de que la caveolina-1 y las caveolae intervienen en la integridad y la función de las gotas lipídicas, en la ligadura, el transporte y el almacenamiento de ácidos grasos y en la acción de la insulina, queremos definir el papel de la caveolina-1 y las caveolae en los mecanismos por los cuales el adipocito empaqueta y almacena eficientemente triglicéridos en diversos depósitos adiposos. Estos estudios pueden revelar las causas que producen la lipotoxicidad asociada a la obesidad o a la lipodistrofia.
3. Identificación de nuevos objetivos y desarrollo de nuevos compuestos para el tratamiento del síndrome metabólico.
Hemos demostrado que el uso de sustrato de SSAO/VAP-1 y de pequeñas dosis de vanadato estimula con mucha potencia el transporte de glucosa en adipocitos. Por otra parte, la administración de estos compuestos in vivo ejerce una acción antidiabética en modelos animales de diabetes.
Basándonos en estos estudios, y en colaboración con Fernando Albericio (IRB Barcelona) y Miriam Royo (PCB), hemos generado una nueva clase de compuestos, a saber, sales de arilalquilamina y vanadio que, al ser administrados por vía oral o subcutánea, también muestran una potente actividad antidiabética en los animales. Actualmente estudiamos las propiedades toxicológicas y farmacológicas de esta clase de compuestos y su posible aplicación en el tratamiento de los rasgos del síndrome metabólico.
Financiación
Este grupo de investigación recibe financiación de las siguientes instituciones:
- Generalitat de Catalunya
- Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad y Consumo
- Ministerio de Educación y Ciencia
Más información
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