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Programas de Investigación

Química y Farmacología Molecular

Unidad de investigación en sí­ntesis asimétrica

ariera

Antoni Riera

Investigador Principal
Professor (Organic Chemistry Dept. - UB)

Tel Oficina : +34 93 403 70 93
Tel Lab : +34 93 403 70 96
correo-e : antoni.rierairbbarcelona.org

Introducción

Las moléculas quirales son las que no se pueden superponer (no son idénticas) a su imagen especular. Consecuentemente, puede haber dos isómeros diferentes de estas moléculas, llamadas enantiómeros.

Muchos de los compuestos asociados a los organismos vivos son quirales, por ejemplo, las proteínas, las enzimas, el DNA, las hormonas, etc. Por lo tanto, los enantiómeros de los compuestos acostumbran a tener una actividad biológica diferente. Puesto que un fármaco tiene que coincidir con el receptor dentro de la célula, a menudo solamente uno de los enantiómeros nos interesa. En determinados casos, el otro enantiómero puede resultar nocivo. La síntesis asimétrica es un método químico que produce un único enantiómero del compuesto quiral con una selectividad muy elevada, sirviéndose de reactivos o catalizadores quirales. En una reacción catalítica asimétrica, se utiliza un catalizador quiral para producir grandes cantidades de un compuesto óptimamente activo a partir de un precursor aquiral.

La investigación del grupo se dedica a la síntesis asimétrica de moléculas biológicamente activas. La industria química está muy preocupada por la eliminación de compuestos innecesarios y por la ineficacia y el elevado coste de los procesos químicos. Por este motivo hay una gran demanda de métodos de síntesis asimétrica que conducen exclusivamente al isómero deseado.

Áreas de interés científico

Como tendencia general, nuestra investigación se dedica a la síntesis de compuestos biológicamente activos, con la intención de desarrollar metodologías con las características siguientes: a) enantioselectivas, que conduzcan a un enantiómero de alta pureza óptica, b) basadas en reacciones catalíticas asimétricas, y c) estereodivergentes, con intermediarios clave que puedan transformarse en multitud de compuestos o de isómeros.

Líneas de Investigación

1. Síntesis enantioselectiva de aminoácidos y aminoalcoholes
Hay fragmentos de aminoalcohol en muchos compuestos naturales, como en azazúcares, aminoazúcares, aminoácidos o esfingosinas. En el grupo se trabaja en la síntesis enantioselectiva de todas estas familias de compuestos, y se desarrollan aproximaciones convergentes, basadas en la apertura regioselectiva de los apóxidos o sulfatos, preparados mediante dihidroxilaciones o epoxidaciones asimétricas de Sharpless. Nuestra aproximación también se basa en el uso de epóxidos insaturados y de reacciones de metátesis de cierre del círculo (RCM) para preparar compuestos cíclicos.

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2. La reacción de Pauson-Khand
La reacción de Pauson-Khand (PKR) es una cicloadición, promovida o catalizada por cobalto, entre un alqueno y un alquino con la inserción de una molécula de monóxido de carbono que conduce a una ciclopentenona. Durante los últimos años, el grupo ha desarrollado métodos eficientes de PKR asimétrica por medio de ligandos quirales (P,S)-bidentados. El reto es hacer la reacción con cantidades catalíticas tanto del ligando como del metal. Actualmente, estamos diseñando nuevos ligandos para la versión catalítica de la PKR asimétrica intermolecular.

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3. Síntesis de los compuestos de anillo de cinco miembros
Las prostaglandinas ofrecen una amplia variedad de funciones y actividades biológicas. Algunos fármacos desarrollados últimamente son análogos sintéticos de las prostaglandinas. Los fitoprostanos no son tan conocidos pero, en los últimos años, ha aumentdo considerablemente el interés por su actividad biológica. Todos estos compuestos tienen en común un anillo de ciclopentenona o de hidroxiciclopentenona. Estas características estructurales los convierten en sustratos ideales para ser sintetizados por una reacción de Pauson-Khand.

En nuestro grupo, y en colaboración con el profesor P. Evans (Trinity College, Dublín), hemos transformado el aducto Pauson-Khand entre el trimetilsililacetileno y el norbornadieno en diversos dehidroisoprostanos (dPPJ1). Actualmente, trabajamos en la transformación de los aductos de Pauson–Khand en prostaglandinas y fitoprostanos.

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4. Síntesis de los inhibidores específicos de la beta-catenina
La progresiva acumulación de beta-catenina nuclear, que desregula la proliferación, diferenciación y migraciones celulares, se ha descrito como acción inicial para el desarrollo de tumores de colon. Más allá de su papel estructural en las juntas epiteliales, la beta-catenina es conocida por ser la activadora de la transcripción de genes por medio de TCF-4 que es necesaria para la proliferación de células.

Nuestra hipótesis es que la progresión tumoral puede suspendenser si se bloquea la transcripción aberrante que transporta la beta-catenina. Nuestro objetivo principal consiste en la identificación de pequeñas moléculas que bloqueen específicamente la transcripción de beta-catenina, que es esencial para el desarrollo del tumor. Por consiguiente, estas moléculas serían potencialmente activas en el tratamiento del tumor de colon.

5. Catálisis asimétrica
La organocatálisis es la aceleración de una reacción química a través de una cantidad subestequiométrica de una molécula orgánica que no contiene metal. En relación a este punto, los catalizadores más importantes son las imidazolidinonas y la prolina misma.

Nuestro proyecto se fundamente en la preparación de nuevos esqueletos y catalizadores que puedan utilizarse en reacciones organocatalíticas. En este campo, trabajamos en la preparación de análogos de prolina para la aminocatálisis , y de cetonas quirales diseñadas específicamente para reacciones de oxidación con dioxirano.

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Financiación

Este grupo recibe financiación de las instituciones siguientes:

  • DIGI - Dirección General de Investigación, Ministerio de Educación y Ciencia
  • Fundació La Marató de TV3
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