Programas de Investigación
Biología Celular y del Desarrollo
Organización microtubular
Jens Lüders
Investigador Principal
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Tel Lab : +34 93 402 02 01
correo-e : jens.luders
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Los microtúbulos son polímeros tubulares compuestos de dos proteínas -α- y β-tubulina- y son componentes del citoesqueleto eucariota. Un gran número de procesos celulares dependen de los microtúbulos, hecho que los convierte en herramientas indispensables para la proliferación y diferenciación celular.
El desarrollo animal requiere de microtúbulos en todas sus fases. Éstos tienen incluso un rol antes de la fertilización, que consiste en ensamblar los husos durante las divisiones celulares meióticas, dando lugar a la producción de huevo y esperma y proporcionando movimiento al esperma a través del desarrollo de flagelo. Después de la fertilización, los microtúbulos son necesarios para la formación del huso mitótico y la segregación cromosómica, promoviendo la proliferación celular. Cuando las células se diferencian, los microtúbulos establecen la polaridad celular y los cambios en la morfología celular, participan en la comunicación entre las células interactuando con moléculas señalizadoras y forman parte de la migración celular durante la formación de tejido.
Fig.1: Los microtúbulos (rojo) adoptan una organización radial durante la interfase (izquierda) y forman un huso bipolar en la mitosis (derecha). ADN mostrado en azul.
Los microtúbulos llevan a cabo tareas diversas a través de la provisión de canales para el transporte de moléculas, vesículas y organelos, la generación de fuerza mecánica con la ayuda de proteínas motoras y la formación de redes complejas que proporcionan forma y estabilidad. En células en división, la disposición microtubular experimenta una reorganización dependiente del ciclo celular, adoptando una organización radial en la interfase y la de un huso bipolar durante la mitosis (Fig.1). En células diferenciadas, los microtúbulos tienen un número importante de diferentes conformaciones, que cumplen con las necesidades especiales y funciones de cada tipo de célula (Fig.2).
Fig.2: Tipos de células diferenciadas con redes microtubulares especializadas (en rojo) organizadas por MTOCs (verde). Núcleos mostrados en azul.
La agrupación de redes microtubulares ordenadas involucra centros organizadores de microtúbulos (COMTs), que conforman el núcleo de la polimerización microtubular y controlan la unión y liberación de microtúbulos. Un COMT conocido en células animales es el centrosoma. A pesar de que el centrosoma ha sido estudiado desde su descubrimiento por Theodor Boveri a finales del siglo XIX, los conocimientos sobre su biología son aún muy limitados. Las anormalidades del centrosoma son comunes en células tumorales y han sido asociadas a inestabilidad genómica y cáncer. Los centrosomas juegan además un papel en la diferenciación celular, tales como las divisiones asimétricas de células madre y el crecimiento de los axones en las neuronas. Varias enfermedades genéticas están asociadas con defectos en el centrosoma. Ejemplos incluyen la lisencefalia, un trastorno del desarrollo neuronal causado por mutaciones en los genes que codifican proteínas asociadas a centrosomas y afectan a la migración de neuronas, y la microcefalia, un desorden de mitosis neurogénica con crecimiento cerebral fetal reducido que implica defectos en los genes que afectan a varias proteínas asociadas al centrosoma y al huso. Para aumentar el conocimiento de los mecanismos moleculares de estas enfermedades es necesario identificar y caracterizar las proteínas que son críticas para la función del centrosoma y la organización microtubular.
Fig. 3: El centrosoma animal, compuesto de dos centríolos (centríolo madre con apéndices distal y subdistal y centríolo hija) rodeados de MPC. γ-TuRCs en el MPC nuclean los microtúbulos.
El centrosoma, compuesto de dos centríolos rodeados de una matriz proteica densa conocida como material pericentriolar (MPC), ha sido recientemente demostrado que está compuesto por centenares de proteínas (Fig. 3). Contrariamente a lo sugerido por los modelos iniciales, los centríolos, cilindros con forma de barril orientados perpendicularmente los unos a los otros y compuestos de tripletes de microtúbulos organizados con precisión, no son necesarios en la organización de microtúbulos. Esta función requiere de componentes del MPC como la y-tubulina, otro miembro de la superfamilia tubulina. A diferencia de la α- y β-tubulina, la γ-tubulina no se incorpora en el polímero microtubular. Ésta forma parte de un gran complejo proteico, el anillo de γ-tubulina (γ-TuRC), que nuclea la polimerización microtubular.
Los γ-TuRCs no se encuentran únicamente en el centrosoma; también están presentes en los alrededores del citoplasma y, en mitosis, están asociados con los microtúbulos del huso mitótico (Fig. 4), indicando una función centrosómica independiente en la organización de los husos. Además, los γ-TuRCs también se localizan en COMTs no centrosómicos. Durante la diferenciación del músculo esquelético, por ejemplo, los mioblastos se fusionan para formar miotubos nucleados, en los cuales la γ-tubulina se relocaliza a un COMT no centrosómico en la envoltura nuclear (Fig. 2). Se conoce muy poco acerca del papel de la γ-tubulina y de otras proteínas centrosómicas en zonas no centrosómicas.
Fig. 4: Durante la mitosis, la tinción de la γ-tubulina (verde) revela una localización difusa a nivel citoplasmático y concentrada a nivel centrosómico en los polos del huso. Adicionalmente, la γ-tubulina está asociada a los microtúbulos del huso. Los cromosomas se observan en azul.
Áreas de interés científico
Cómo se agrupan los microtúbulos en redes altamente organizadas de varios tamaños y formas y cómo se consigue remodelar estas redes son cuestiones fundamentales en la biología celular. Nuestro laboratorio trata estas cuestiones a través del estudio de moléculas que determinan dónde y cuándo se forman los microtúbulos. Uno de nuestros objetivos es entender, a nivel molecular, cómo la γ-TuRC y otras proteínas promueven la nucleación microtubular, tanto en la división como en las células diferenciadas, y cómo se regulan las vías centrosómicas y no-centrosómicas. Nuestra investigación también se centra en analizar los requisitos moleculares para construir COMTs variados, incluyendo la interacción de γ-TuRC con estas estructuras, que es crítica para la función del COMT. Como sistema modelo combinamos el cultivo de tejidos celulares con la reconstrucción de caminos celulares in vitro utilizando extracto preparado de huevos de Xenopus laevis y proteínas purificadas.
